ASSOCIATION BETWEEN MURINE DOUBLE MINUTE 2 - T309G polymorphism and recurrence of hepatocellular carcinoma after surgical treatment

Background - Discovery and incorporation of biomarker panels to cancer studies enabled the understanding of genetic variation and its interference in carcinogenesis at molecular level. The potential association between single nucleotide polymorphism (SNP) 309 and increased development of tumors, such as hepatocellular carcinoma, has been subject to several studies. This is the first study on this association conducted in Brazil. Methods - 62 cases of cirrhotic patients with hepatocellular carcinoma surgically treated by partial hepatectomy (HPT) or by liver transplantation (LTX) from 2000 to 2009 at Santa Casa Hospital Complex, in the city of Porto Alegre, were retrospectively analyzed. Tumor samples from surgical specimen were collected and prepared for study in paraffin blocks. Results - Overall survival was 26.7 months in the HPT group and 62.4 months in the LTX group (P <0.01). Overall tumor recurrence was 66.7% in the HPT group (10/15) and 17% in the LTX group (8/47) (X²=13.602, P <0.01). Alpha-fetoprotein levels >200ng/mL, microvascular invasion and histological grade were associated with tumor recurrence (P <0.01). Recurrence rates in each surgical group and analysis of factors associated with tumor recurrence, when stratified for each genotypic pattern, were both not statistically significant. Conclusion - G/G genotype was not associated with tumor recurrence after surgical treatment and it did not show any correlation with other prognostic factors.

Contexto - A descoberta e incorporação de painéis de biomarcadores aos estudos do câncer permitiram o conhecimento de variações genéticas e sua interferência no processo de carcinogênese. A possibilidade de associação do polimorfismo de nucleotídeo simples T309G do gene MDM2 com o aumento da formação de tumores, dentre eles o hepatocarcinoma, tem sido alvo de diversos estudos. Objetivo - Analisar a influência do polimorfismo T309G do gene MDM2 na recidiva tumoral de pacientes cirróticos com hepatocarcinoma submetidos a tratamento cirúrgico. Métodos - Foram analisados retrospectivamente pacientes cirróticos com carcinoma hepatocelular submetidos a tratamento cirúrgico (hepatectomia parcial ou transplante hepático) no período de 2000 a 2009, na Santa Casa Hospital Complex in Porto Alegre, South Brazil. Foram coletadas amostras de fragmentos tumorais da peça operatória (fígado explantado ou segmento hepático), as quais foram preparadas para estudo em bloco parafinado. Resultados - A sobrevida global foi de 26,7 meses para o grupo hepatectomias e 62,4 meses para o grupo transplante hepático (P <0,01), havendo 66,7% de recidiva global no grupo hepatectomias (10/15), e 17% no grupo transplante hepático (8/47) (X²=13,602, P <0.01). Níveis de AFP>200ng/mL correlacionaram-se com a recidiva tumoral em ambos os subgrupos cirúrgicos. Observou-se que 83,3% dos pacientes com recidiva também apresentaram invasão microvascular ao exame anátomo-patológico (P <0,01). Não houve significância estatística quando a recidiva neoplásica foi avaliada para os diferentes genótipos e analisada para cada subgrupo cirúrgico. A análise dos fatores prognósticos relacionados à recidiva do hepatocarcinoma, quando estratificada para cada padrão genotípico, também não se mostrou significante. Conclusão - O nosso estudo revelou que o genótipo G/G não esteve associado à recidiva tumoral após o tratamento cirúrgico, seja nas hepatectomias parciais ou transplante hepático. Além disso, a presença desse genótipo não mostrou correlação com os fatores prognósticos estudados.

Proliferating cell nuclear antigen (PCNA), p53 and MDM2 expression in Hodgkins disease

CONTEXT AND OBJECTIVE: Tumor cells in Hodgkins disease (HD) express cell proliferation markers that are evaluated according to the oncogenes involved or the expression of their proteins. Correlations between the protein expression grade and clinical data are now important for disease prognosis. DESIGN AND SETTING: This was a retrospective analysis on proliferating cell nuclear antigen (PCNA), p53 and MDM2 (murine double minute-2) expression using immunohistochemistry, on formalin-fixed, paraffin-embedded tissues from diagnostic biopsies on 51 patients with HD. The study was conducted at the Division of Hematology and Transfusion Medicine, Hospital São Paulo, Universidade Federal de São Paulo. METHODS: Antigen expression was evaluated as the proportions of positive Hodgkin and Reed-Sternberg (HRS) cells and reactive lymphocytes (L), which were compared using Spearman correlation coefficients. The Friedman test was used for comparisons between the markers. The Pearson test was used to investigate associations between marker expression and clinical and laboratory parameters, marrow involvement, complete remission (CR) and overall survival (OS) rates. RESULTS: There was overexpression of antigen proteins in HRS, in relation to L (p < 0.001). In HRS, MDM2 was higher than p53 and PCNA (p < 0.003), while the latter two were equivalent. In L, p53 was lower than MDM2 and PCNA (p < 0.001), while the latter two were equivalent. There was no relationship between protein expression and clinical and laboratory variables or outcome. CONCLUSIONS: PCNA, p53 and MDM2 are tumor markers for HD, but showed no clinical or prognostic significance in our analysis.

CONTEXTO E OBJETIVO: As células tumorais da doença de Hodgkin (HD) são positivas para marcadores de proliferação celular que são analisados por seus genes e respectivas proteínas. A correlação entre a expressão destas proteínas e os parâmetros clínico-laboratoriais são, no momento, de importância para o prognóstico da doença. TIPO DE ESTUDO E LOCAL: Estudo retrospectivo da expressão do antígeno de proliferação celular (PCNA) e da p53 e MDM2 em tecidos obtidos ao diagnóstico, fixados por formol, embebidos em parafina de 51 pacientes com HD. O trabalho foi realizado na Divisão de Hematologia e Transfusão, Hospital São Paulo, Universidade Federal de São Paulo. MÉTODOS: As expressões antigênicas foram analisadas através da proporção de células de Hodgkin e células de Reed Sternberg (HRS) e linfócitos reacionais (L) positivos. A intensidade de expressão de cada proteína foi comparada entre L e HRS através do coeficiente de Spearman. A comparação da PCNA, p53 e MDM2 em L e HRS se fez pelo teste de Fiedman. As correlações entre variáveis clínico-laboratoriais, comprometimento da medula óssea, taxas de sobrevida geral e remissão clínica com as proteínas em HRS se fizeram pelo coeficiente de Pearson. RESULTADOS: Houve superexpressão das três proteínas em células HRS comparadas aos L (p < 0,001). Nas células HRS, a MDM2 foi maior que a p53 e a PCNA (p < 0,003), que foram equivalentes. Nos L, a p53 foi menor que a MDM2 e a PCNA (p < 0,001), que foram equivalentes Não houve relação entre as expressões das proteínas com as variáveis clínico-laboratoriais e sobrevida. CONCLUSÕES: PCNA, p53 e MDM2 são marcadores tumorais na HD, porém não mostraram significado clínico-prognóstico em nossa análise.